一、基本信息

概述：先天性純紅細胞再生障礙性貧血是一種核糖體蛋白結構基因突變導致核糖體生物合成異常的少見(jiàn)遺傳性疾病，又稱(chēng)Diamond-Blackfan Anemia（DBA），是由紅細胞內源性生成缺陷所致，呈常染色體顯性或隱性遺傳。絕大多數患兒起病發(fā)生于1歲以?xún)�，表現為大細胞性貧血、骨髓紅系細胞明顯減少、發(fā)育畸形和腫瘤易感性增高等。

病因：DBA于1936年由學(xué)者Josephs首次報道，1938年由學(xué)者Diamond和Blackfan報道描述，因而得名。DBA是一種核糖體合成障礙性疾病，是影響核糖體合成的基因突變所致。目前認為核糖體功能缺陷引起選擇性紅系生成不良，表現為紅系定向祖細胞存在增殖、分化、凋亡及對細胞因子無(wú)反應的內在缺陷，因同時(shí)觀(guān)察到DBA患者有廣泛的軀體畸形，可以出現其他血細胞異常，發(fā)展為再生障礙性貧血，提示DBA也可累及除紅系造血外的多個(gè)系統。另外，核糖體的合成受損也影響腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）腫瘤抑制通路的穩定性和活性，這被認為是疾病臨床表現（包括紅細胞生成受損、腫瘤易感）的原因，p53激活及下游事件導致細胞周期俘獲和細胞凋亡。通常表現為常染色體顯性遺傳，但是在一個(gè)家族中嚴重程度差異很大（外顯率降低）。

通過(guò)連鎖分析揭示DBA的遺傳基因位點(diǎn)已被陸續檢出。約25％的DBA患者是編碼核糖體蛋白19的基因（RPS19）發(fā)生突變。已有編碼核糖體大亞基基因（RPL35A、RPL5、RPL11）和核糖體小亞基基因（RPS24、RPS17、RPS7、RPS10、RPS26）致病性突變的描述，在50％以上的DBA患者中出現。其中RPL5 或 RPL11 突變患者更常出現軀體畸形。

DBA患兒EPO生成正常，尚無(wú)EPO抗體的描述。2012年研究發(fā)現，DBA患者的造血轉錄因子GATA1也可出現剪接區突變，這種突變是除核糖體蛋白異常之外另一種可導致DBA的因素，可損害全長(cháng)蛋白（一種紅系分化所必需的轉錄因子）的生成，為X連鎖或常染色體隱性遺傳。其他的機制可能有原癌基因c-myc的激活。

流行病學(xué)：由于DBA頗為少見(jiàn)，其確切的發(fā)病率難以確定。歐洲回顧性研究表明，DBA在≤15歲兒童中年發(fā)病率約為1.5/100萬(wàn)～5.0/100萬(wàn)。此病發(fā)生于嬰幼兒，多數患兒出生后2周至2年發(fā)病，超過(guò)90％患兒在1歲內確診，其中35％是在出生1個(gè)月內診斷的�；純憾嘣诰驮\時(shí)有明顯的貧血。本病男女患者之比約為1.1∶1，10％～25％有家族史。盡管大多數病例報道為高加索人，但是這種病例已在多種不同的人種中被發(fā)現。

二、疾病診斷

臨床表現：

1.骨髓衰竭

35％患兒出生時(shí)即表現為貧血，常于生后2周至2年確診。貧血為大細胞或正細胞正色素性、網(wǎng)織紅細胞減少、白細胞正�；蜉p度降低、血小板正�；蜉p度增高、骨髓紅系增生低下而粒系和巨核細胞系增生活躍。

2.先天發(fā)育異常

30％～50％DBA患者可能存在先天發(fā)育異常，主要涉及頭部、上肢、心臟和泌尿生殖系統。如身材矮小，顱面部畸形包括顱面部過(guò)寬、寬平鼻梁、小頭、先天性白內障、青光眼、斜視、硬腭高拱及唇腭裂甚至特納綜合征外貌，拇指畸形，先天性心血管發(fā)育異常，泌尿生殖器官畸形。存在身體的異常并不能預測患者血液系統疾病的嚴重程度。30％受累患者可出現生后的生長(cháng)遲緩，通常伴有其他先天畸形。然而，RPS19 基因連鎖突變則不會(huì )伴有生長(cháng)遲緩。

3.癌癥易感性增加

DBA患者腫瘤發(fā)生率約為4％，高于同年齡正常人群。且腫瘤發(fā)生年齡早，中位年齡為15歲。包括血液系統急性白血病、骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤及實(shí)體瘤如骨肉瘤、胸腺癌、肝細胞癌、黑色素瘤、纖維組織細胞瘤、胃癌和腸癌等�；寄[瘤后,較患同樣腫瘤的一般人群預后差，病死率高。

輔助檢查：

1.血常規及網(wǎng)織紅細胞計數檢測

對于疑似DBA者應進(jìn)行，一般是大細胞性貧血，紅細胞平均容積（mean corpuscular volume，MCV）增大。通常在診斷時(shí)貧血很?chē)乐兀?個(gè)月以下的嬰兒平均血紅蛋白水平65g/L，2個(gè)月以上的嬰兒為40g/L。然而，一些非典型的DBA患者僅有輕度貧血，或者僅有輕微的紅系異常。網(wǎng)織紅細胞計數明顯降低。通�；颊叩陌准毎�和血小板計數不受影響。

2.血紅蛋白電泳分析

因DBA患兒多表現為胎兒造血特征，6個(gè)月內血紅蛋白F（hemoglobin F，HbF）百分比也比正常同齡兒升高，6個(gè)月后HbF仍持續升高，多保持在5％～10％，這些胎兒樣紅細胞特征表明應激性紅細胞生成。

3.紅細胞中腺苷脫氨酶（erythrocyte adenosine deaminase，eADA）活性

患者通常存在嘌呤核苷代謝異常，可表現為47％～100％患者出現紅細胞腺苷脫氨酶的活性升高。

4.骨髓檢查

提示骨髓造血組織比例正常伴紅系前體細胞減少或缺失。90％以上患者的骨髓增生程度正常，僅早期紅系細胞明顯減少或缺如（多＜5％），粒紅比例可達10:1，粒細胞系和巨核細胞系增生正常。

5.其他檢查

推薦進(jìn)行心臟超聲和腎臟影像檢查篩查器官發(fā)育異�？赡�。

診斷：

符合以下4條標準的患者可以診斷DBA：

1.發(fā)病年齡小于1歲。

2.大細胞性（或正細胞性）貧血，白細胞正�；蛏越档�、血小板正�；蛏栽龈�。

3.網(wǎng)織紅細胞明顯減少。

4.骨髓增生活躍伴紅系前體細胞明顯減少。

對于不滿(mǎn)足以上所有診斷標準的患者，可增加支持標準，分為主要和次要發(fā)現以做出“擬診”。

1.主要支持標準：包括存在與DBA相關(guān)的基因突變和陽(yáng)性家族史。

2.次要支持標準：包括eADA活性增高、與DBA相關(guān)的先天畸形、HbF增高和排除其他遺傳性骨髓衰竭綜合征的證據。

在以下情況下可擬診DBA：

1.滿(mǎn)足3項診斷標準并有陽(yáng)性家族史。

2.滿(mǎn)足2項診斷標準和3項次要標準。

2.陽(yáng)性家族史和3項次要標準。

對于臨床高度懷疑DBA的患者，也建議進(jìn)行與DBA相關(guān)基因突變的基因篩查。最有效的方法是首先進(jìn)行RPS19 基因突變的序列分析（因為該基因突變是DBA最常見(jiàn)的病因），然后通過(guò)分子學(xué)檢測方法檢測其他8個(gè)與DBA相關(guān)的基因。此外，如果患者具有DBA相關(guān)的基因突變，但不滿(mǎn)足DBA的診斷標準，則可診斷為非典型DBA。

產(chǎn)前診斷：40％～50％的DBA患者為常染色體顯性遺傳，其余為散發(fā)的或者有不同遺傳特征的家族性。因為受下降的外顯率及輕重兩種形式共存在同一家譜內等因素的影響，DBA的遺傳規律很難預測，即受多因素影響，表現型和基因型不一致。在DBA家族中應進(jìn)行遺傳咨詢(xún)指導優(yōu)生優(yōu)育。

鑒別診斷：

1.兒童期暫時(shí)性幼紅細胞減少癥（transient erythroblastopenia of childhood，TEC）

TEC是兒童紅細胞生成減少最常見(jiàn)的病因，通常是由微小病毒B19感染引起的獲得性短暫的紅細胞生成不良。TEC表現為一過(guò)性的自身免疫介導的疾病，病程呈自限性，多發(fā)生于1歲以后，無(wú)陽(yáng)性家族史或先天畸形，于發(fā)病后1～2個(gè)月內恢復，預后良好。正細胞性貧血、血紅蛋白電泳進(jìn)行HbF含量和eADA正常、基因分析有助于鑒別TEC和DBA。

2.Aase綜合征

是以上肢畸形合并先天性紅系生成障礙為主要表現的綜合征。受累兒童也可能有心血管和顱面部（唇腭裂）畸形。此綜合征很可能是DBA的一種變異型而不是一種獨立的臨床疾病。與DBA一樣，一部分患者使用皮質(zhì)類(lèi)固醇有效。

3.其他先天性骨髓衰竭性疾病

包括范科尼貧血、Shwachman-Diamond綜合征和先天性角化不良。此類(lèi)疾病常伴有額外的血細胞減少，因表型復雜多變，基因輔助臨床診斷更為直接。

三、治療方式

治療：DBA的主要治療為皮質(zhì)類(lèi)固醇和輸血�？傮w上，大約40％的DBA患者為類(lèi)固醇依賴(lài)型，40％為輸血依賴(lài)型，20％到25歲時(shí)可獲得到緩解。10％～25％患者可自發(fā)緩解；約70％經(jīng)治療可達完全緩解，但仍有部分患者復發(fā)；部分患者治療效果較差，主要靠輸血改善癥狀，故易引起血色病等。部分效果有限的治療選擇報道，如白介素-3、雄激素、甲氧氯普胺、免疫抑制劑如環(huán)孢素等。

1.糖皮質(zhì)激素

常用潑尼松2mg/(kg·d)，以早晨單劑量一次或分兩次給藥。50％～70％患者初次治療時(shí)有效。越早治療，有效率越高，建議盡早接受治療。治療有效的患者通常在治療后1～2周即可出現網(wǎng)織紅細胞比例的升高。Hb上升至100g/L以上后可開(kāi)始減量。8～12周內應緩慢減少激素劑量直到達到最小有效劑量。這種最低有效劑量變化很大，并且許多對類(lèi)固醇有反應的患兒不能完全停藥，逐漸減量目標為達到劑量≤0.5mg/(kg·d)，目標血紅蛋白為80～100g/L�；颊呷栽谑褂弥械纫陨蟿┝考に刂委煏r(shí)，應避免使用活病毒疫苗。治療應嘗試進(jìn)行4周，如果無(wú)反應，則應中止治療。類(lèi)固醇無(wú)效者需警惕向骨髓衰竭發(fā)展，具有RPS26 基因突變的患者對類(lèi)固醇治療的反應率最低。

需要注意：在嬰兒中使用類(lèi)固醇有嚴重的不良反應，尤其是早產(chǎn)兒中激素長(cháng)期應用可能出現生長(cháng)延遲，學(xué)步時(shí)期易出現神經(jīng)肌肉發(fā)育不良及運動(dòng)神經(jīng)延遲。所以多數專(zhuān)家推薦在6～12月齡之前應避免使用類(lèi)固醇治療，在此期間可以通過(guò)輸血治療進(jìn)行替代。對于長(cháng)期接受潑尼松治療的患者應考慮開(kāi)始預防性使用磺胺甲惡唑-甲氧芐啶治療。

2.輸血治療

對于皮質(zhì)類(lèi)固醇治療無(wú)效或存在類(lèi)固醇使用禁忌的患者，輸血是主要治療手段。此類(lèi)患者依賴(lài)長(cháng)期間斷性輸血，應進(jìn)行完全紅細胞分型、去除白細胞處理，避免直系親屬供給。通常每4～6周輸血1次，血紅蛋白水平維持在80g/L以上，可保證生長(cháng)發(fā)育及日�；顒�(dòng)需要。

長(cháng)期輸血的患兒可引起鐵過(guò)載，應監測血清鐵蛋白，及時(shí)去鐵治療，建議去鐵治療可以在輸注懸浮紅細胞15次后或是患兒滿(mǎn)2歲后開(kāi)始。推薦地拉羅司20mg/(kg·d)起始，緩慢加量，最大劑量不超過(guò)40mg/(kg·d)。每3個(gè)月監測血清鐵蛋白，目標值為1000～1500μg/L。

3.基因治療

伴有RPS19 基因缺陷的DBA患者的基因治療正在研究中，體外實(shí)驗顯示，在患者紅系祖細胞中增加RPS19 基因的表達可促進(jìn)紅細胞發(fā)育，用轉基因病毒載體來(lái)驗證基因治療功效的動(dòng)物模型（去除RPS19 基因表達）已經(jīng)被成功制成。

4.造血干細胞移植

類(lèi)固醇無(wú)效、輸血依賴(lài)型DBA可以考慮造血干細胞移植。同胞供者需注意篩查排除供者攜帶致病基因突變。

診療流程圖：

先天性純紅細胞再生障礙性貧血診療流程

遺傳咨詢(xún)：40％～50％的DBA患者為常染色體顯性遺傳，其余為散發(fā)的或者有不同遺傳特征的家族性。因為受下降的外顯率及輕重兩種形式共存在同一家譜內等因素的影響，DBA的遺傳規律很難預測，即受多因素影響，表現型和基因型不一致。在DBA家族中應進(jìn)行遺傳咨詢(xún)指導優(yōu)生優(yōu)育。

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