作為第一個(gè)被批準治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的療法，反義寡核苷酸藥物諾西那生鈉注射液是基礎護理的重要構成，自2016上市以來(lái)已在全球得到應用，對不同個(gè)體用藥安全性和療效的長(cháng)期證據仍在不斷積累。最近國際期刊J Neuromuscul Dis報告了來(lái)自SMArtCARE注冊平臺，該藥物治療不需臥床SMA患者的3年結果，顯示運動(dòng)功能的持續改善。

研究方法概述

SMArtCARE平臺由德國、澳大利亞、瑞士的共58家神經(jīng)肌肉病中心參與，至2021年11月的統計顯示，已注冊有接受不同治療、年齡各異的5q-SMA患者1190例。為在患者常規就診期間收集真實(shí)世界數據，開(kāi)始治療的兩個(gè)月后，接受諾西那生鈉（Nusinersen）治療的患者將每四個(gè)月到訪(fǎng)門(mén)診，中心采取符合SMA國際管理共識的標準化病例模板，重點(diǎn)評價(jià)患者運動(dòng)功能；因為這項評價(jià)并非強制性的，難免有患者數據不齊全。

所有納入此次分析的患者在初始治療時(shí)都仍有獨立步行能力，相當于SMA-3的表型但排除失去運動(dòng)功能的患者；以18歲為年齡界線(xiàn)，分為兒童組和成年組。獨立步行能力按WHO標準定義，即在無(wú)任何人或物的幫扶下，能保持背部挺直地行走5步。主要分析指標為6分鐘步行距離(6MWT)，在患者進(jìn)行步行測試前要求至少休息了10分鐘，以≥30m為達到臨床意義。同時(shí)還安排了HFMSE運動(dòng)量表和RULM上肢測試。HFMSE包括33項，66分為最高分，代表運動(dòng)功能最好，≥3分的變化即有臨床意義。RULM包括20項，關(guān)注上肢功能的評價(jià)，總分37，≥2分即有臨床意義。隨著(zhù)治療時(shí)間增加，還將評估患者對呼吸支持或鼻飼管的需求，以及疲勞、死亡等的發(fā)生情況。

最終來(lái)自38家中心的231例患者被納入分析。成年組患者開(kāi)始接受治療的平均年齡接近37歲，但他們的平均發(fā)病年齡約為11歲；兒童組的平均發(fā)病年齡為3.4歲，平均治療年齡為8.5歲；這說(shuō)明越早期發(fā)病的患者越快失去了運動(dòng)功能，而晚期發(fā)病患者的運動(dòng)功能自然保持達10-20年。在38個(gè)月的觀(guān)察期內，3例（1.3%）停止了諾西那生鈉治療，14例（6.1%）失去隨訪(fǎng)，缺少治療12個(gè)月后的數據。受COVID-19影響，17例（7.4%）曾出現6個(gè)月以上的隨訪(fǎng)中斷。

主要評價(jià)結果

6分鐘步行距離(6MWT)

在觀(guān)察期內，兒童組、成年組患者的步行距離均獲得改善。以治療后第38個(gè)月與基線(xiàn)比較，兒童組整體步行距離增加了39.3m，成年組增加了24.4m。各組6MWT隨時(shí)間的變化如圖1-A。如果僅分析基線(xiàn)和38個(gè)月時(shí)都有步行距離測試的患者，兒童組平均增加了83.0m(n=18)，成年組平均增加了46.0m(n=27)。31 (27.2%)例兒童患者和31(26.5%)例成年患者的步行距離改善≥30m。其中5例成年患者曾出現步行距離減少。2例具有3個(gè)SMN2拷貝數的兒童患者在7.5-10歲時(shí)失去了獨立步行能力，此時(shí)距開(kāi)始諾西那生鈉治療分別為13.5和25.8個(gè)月，其中1例改用利司撲蘭治療。

圖1. 6MWT的時(shí)間變化曲線(xiàn)（A）和治療響應性分析（B）

基線(xiàn)時(shí)6MWT≥500m的患者包括9（7.9%）例兒童、18（5.4%）例成人，第38個(gè)月各對應為10(18.2%)、9(16.4%)。如圖1-B，在前14個(gè)月的治療中，20(19.4%)例兒童、23(21.1%)例成人的6MWT增加≥30m；5(4.9%)例兒童、8(7.3%)例成人的6MWT下降≥30m。推斷性分析顯示，SMN2拷貝數是唯一顯著(zhù)影響6MWT改善的變量，且患者基線(xiàn)狀態(tài)越好，如無(wú)疲勞，步行距離較高，經(jīng)治療后步行距離增加幅度越大。

HFMSE和RULM評估

基于第38個(gè)月時(shí)HFMSE的評估顯示，兒童組(+5.3)得分有改善，成年組(– 1.4)基本無(wú)變化；38(33.3%)例兒童、42(35.9%)成人的改善幅度達臨床意義，但有11(9.4%)例成人的分值下降≥3�；�線(xiàn)時(shí)分值≥60的患者包括22(19.3%)例兒童、14(12.0%)例成人，至第38個(gè)月時(shí)，分別對應17(31.0%)、4(7.3%)。

基于第38個(gè)月時(shí)RULM的評估顯示，兒童組(+2.8)得分有改善，成年組(–0.5)基本無(wú)變化；27(23.7%)例兒童、17(14.5%)成人的改善幅度達臨床意義，僅3(2.6%)例成人分值下降≥2�；�線(xiàn)時(shí)分值≥35的患者包括34(29.8%)例兒童、79(67.5%)例成人，至第38個(gè)月時(shí)，分別對應24(43.6%)、31(56.4%)。推斷性分析顯示，基線(xiàn)分值較低是唯一顯著(zhù)影響治療響應的因素。

呼吸和延髓功能

基線(xiàn)時(shí)，無(wú)患者需呼吸支持或鼻飼管，但治療期內3(2.6%)例成人偶爾需接受非侵入性呼吸支持，1(0.9%)例兒童用了大約6個(gè)月的鼻飼管。用力肺活量（FVC）在基線(xiàn)和后續治療均正常、穩定。

疲勞

兩組患者的疲勞癥狀都有改善。整體比較可見(jiàn)，第38個(gè)月時(shí)僅有10(9,1%)患者報告了疲勞，2例兒童，8例成人，而基線(xiàn)時(shí)有69(29.9%)例疲勞。

不良事件

研究期內，共有40例患者出現50次不良事件(AE），其中32(64.0%)次為住院事件，最常見(jiàn)的AE為腰椎術(shù)后綜合征(26.0%)、骨折類(lèi)事件(36.0%)、感染(16.0%)、心臟問(wèn)題(6%)、疼痛(2%)及其他(14.0%)，無(wú)患者死亡；其中16(32%)次AE可歸為治療師原因。

討論與總結

在歐洲和很多地區，諾西那生鈉被批準用于任何年齡、類(lèi)型的SMA患者，但對無(wú)需臥床患者的療效和安全性證據并不多，因為很多醫療報銷(xiāo)政策排除了這類(lèi)患者。本項來(lái)自真實(shí)世界的患者數據證實(shí)，無(wú)需臥床的兒童、成年SMA患者在接受諾西那生鈉長(cháng)期治療中，有助于病情穩定和運動(dòng)功能的改善或保持，尤其是步行距離的增加有很大機會(huì )可達到臨床意義。在自然病程下，SMA患者失去行動(dòng)能力的平均年齡為14歲。本項研究的患者多屬于SMA-3b類(lèi)型，與SMA-3a型比較，疾病進(jìn)展偏慢，也就容易顯示藥物療效。盡管如此，在缺少治療干預情況下，患者病情逆轉的機會(huì )很低，這凸顯了諾西那生鈉治療的必要。

參考文獻

1.SMArtCARE study group, et al. Improvements in Walking Distance during Nusinersen Treatment - A Prospective 3-year SMArtCARE Registry Study. J Neuromuscul Dis. 2023;10(1):29-40.

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