摘要

脊髓性肌萎縮癥（SMA）在130年前被明確為一種臨床疾病，今天仍被認為是兒科中最嚴重的常染色體隱性遺傳性神經(jīng)肌肉疾�。ㄆ渲虏』�因SMN1位于5 q13.2）。直到2015年，SMA的治療都僅限于通氣，營(yíng)養和康復支持。目前，通過(guò)將7號外顯子加入SMN2基因（nusinersen和risdiplam）或將腺相關(guān)病毒轉運蛋白（onasemnogene）插入SMN1基因從根本上改變了SMA患兒的臨床病程，尤其是如果他們早期治療。本綜述詳細介紹了目前全球使用的3種治療方法的效果。

治療背景

在使用特定的非遺傳和遺傳藥物治療之前，SMA患者的病情管控僅限于通氣、營(yíng)養、創(chuàng )傷和康復支持，當然這種支持仍然至關(guān)重要。在過(guò)去的20年中，已經(jīng)研究了幾項專(zhuān)注于改善SMN蛋白功能的遺傳和非遺傳治療試驗。

癥狀前基因治療可獲得最佳結果，該療法在大多數兒童中實(shí)現了幾乎正常的運動(dòng)發(fā)育。如果沒(méi)在癥狀出現前基因治療，大多數患有SMA的兒童在接受基因治療后仍持續存在運動(dòng)功能障礙。SMA0（含1個(gè)SMN2復制體）和具有2個(gè)SMN2復制體但在癥狀后階段開(kāi)始治療（當運動(dòng)神經(jīng)元已經(jīng)顯著(zhù)喪失時(shí)）的患者。該組可以從其他非遺傳療法中受益。FDA和EMA批準的3種基因治療方法將在下面詳細描述。

Nusinersen

SMN2基因的內源性存在幾乎與SMN1相同，使其成為治療SMA的完美靶標。糾正7號外顯子與SMN2基因的剪接可以減輕SMA的癥狀。FDA批準的第一種SMA療法是一種名為Nusinersen（Spinraza）的反義寡核苷酸（OAS），它含有一條合成的核酸鏈，該核酸連接到識別并結合細胞RNA的甲氧基乙烯O-2軸上。Nusinersen附著(zhù)在N1內含子剪接沉默因子（INN-S1）上，抑制其作用并允許將7號外顯子包含在SMN2基因中。

該OAS在鞘內給藥并通過(guò)內吞作用穿透細胞。穿透細胞后，它與前信使RNA結合，增加SMN蛋白的合成。Nusinersen顯著(zhù)改善了這種神經(jīng)肌肉疾病的進(jìn)化和發(fā)展，這種疾病以前是不可改變的。

OAS對神經(jīng)元的作用長(cháng)達數月，甚至在給藥后6個(gè)月也能檢測到SMN2基因剪接變化，這表明OAS的這種長(cháng)半衰期將允許SMA患者每隔幾個(gè)月給藥。

nusinersen在所有類(lèi)型的SMA中的臨床研究表明，其作用機制具有顯著(zhù)的療效，耐受性，安全性和藥理學(xué)一致性。

SMA I患者顯著(zhù)延長(cháng)了他們的預期壽命，并且大多顯著(zhù)改善了他們的運動(dòng)里程碑，甚至達到了正常運動(dòng)發(fā)育的水平。在遲發(fā)性SMA（II和III）患者中，觀(guān)察到他們及其護理人員的生活質(zhì)量有所改善。在成年患者中，大多數（但不是全部）患者觀(guān)察到有臨床改善。上述研究納入了癥狀后治療的患者。

在治療癥狀前患者中進(jìn)行的NURTURE研究顯示，對接受治療的嬰兒具有非凡的效果，說(shuō)明了盡早開(kāi)始積極治療行為的重要性。這項研究包括在出生后6周或更短的時(shí)間內接受第一劑量的患者，根據SNM2基因復制體數和與受影響的兄弟姐妹的表型匹配，將他們歸類(lèi)為SMA I或II型攜帶者。（15名有2個(gè)SMN2復制體的兒童和10名有3個(gè)SMN2復制體的兒童）。在2年9個(gè)月的隨訪(fǎng)中，本研究獲得的所有結果都超過(guò)了研究中未接受早期治療的患者的SMA兄弟姐妹達到的里程碑，并且比在癥狀階段接受治療的患者顯示出更大的運動(dòng)里程碑改善。

盡管nusinersen有很大的好處，它極大地改變了SMA的自然過(guò)程，但它也存在一些問(wèn)題。首先，鞘內給藥相對侵入性強，需要使用麻醉，在年輕患者和脊柱側彎兒童中可能難以實(shí)現。nusinersen的潛在風(fēng)險是腎毒性，凝血障礙和血小板減少癥。最后，其高昂的成本，第一年為50萬(wàn)美元，隨后幾年為25萬(wàn)美元，是獲得該藥物的障礙。

Onasemnogene abeparvovec

第二種批準的SMA療法是使用攜帶SMA患者中缺失的正常SMN1 DNA的腺相關(guān)重組載體將其插入前脊髓角的運動(dòng)神經(jīng)元中。它被稱(chēng)為onasemnogene，其商品名是Zolgensma（以前稱(chēng)為AVXS-101），適用于2歲以下的SMA患者（體重不超過(guò)13.5公斤）。通過(guò)Zolgensma的靜脈輸注，非復制的scAAV9載體穿過(guò)血腦屏障，通過(guò)內吞作用穿透細胞，包括運動(dòng)神經(jīng)元，沉積在細胞核中。一旦進(jìn)入細胞核，病毒載體就會(huì )轉導宿主細胞以轉錄SMN1基因的完整雙鏈DNA，從而恢復運動(dòng)神經(jīng)元的正常功能。該藥通過(guò)單次靜脈輸注60分鐘給藥，以產(chǎn)生治療效果。

Onasemnogene的臨床試驗顯示癥狀前治療的患者有顯著(zhù)改善。具有3個(gè)復制體SMN2基因的患者獲得了在正常年齡應達到的運動(dòng)里程碑。相比之下，具有2個(gè)復制體SMN2基因的患者達到了大部分（但不是全部）正常的運動(dòng)里程碑。癥狀前治療組和癥狀后治療組所有患者的通氣功能顯著(zhù)改善。

用onasemnogene進(jìn)行遺傳治療的固有問(wèn)題是首先要確保被選擇接受治療的兒童沒(méi)有腺病毒抗體（通常由母親傳播），因為它們可以使病毒載體失活，使治療無(wú)效。一旦給予onasemnogene，應在輸注前監測肝功能3個(gè)月，因為該藥物顯著(zhù)增加肝臟并發(fā)癥的風(fēng)險。

最后一個(gè)考慮因素是onasemnogene的價(jià)格令人望而卻步，高達210萬(wàn)美元，它更是被歸類(lèi)為世界上最昂貴的治療方法。

Risdiplam

最近批準的SMA兒童基因療法是risdiplam（Evrysdi），它是一種日�？诜�給藥的小生物可利用分子，它的作用類(lèi)似于nusinersen，將7號外顯子的剪接修改為SMN2基因。該分子通過(guò)與前信使RNA的2個(gè)位點(diǎn)（2和5）結合來(lái)促進(jìn)7號外顯子的包含。這產(chǎn)生了核糖核蛋白（RNP）的穩定，導致risdiplam在SMN2基因中的作用優(yōu)于其他基因的特異性。

risdiplam于2020年獲得FDA批準，用于所有2個(gè)月及以上的SMA患者。臨床試驗顯示，運動(dòng)功能和SMN水平有顯著(zhù)改善，對年輕患者有更明顯的益處。大約90%的SMA1患者在治療一年后（15個(gè)月或更長(cháng)時(shí)間）仍然存活，沒(méi)有患兒在28個(gè)月大時(shí)需要永久通氣支持，41% 的I型SMA患兒坐姿超過(guò)5秒。與接受安慰劑治療的患者相比，SMA II和III患者在risdiplam治療12個(gè)月后運動(dòng)功能也有顯著(zhù)改善。

目前risdiplam的價(jià)格一直在下降，在南美洲每年達到15-20萬(wàn)美元（根據孩子的體重用藥）。而且risdiplam相對于onasemnogene和nusinersen的主要優(yōu)點(diǎn)是可以口服給藥。

結論

SMA的新基因療法無(wú)疑成為了治療這種嚴重神經(jīng)退行性疾病的巨大進(jìn)步，但即使進(jìn)行非常早期的治療，它們仍然無(wú)法治愈它。需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)確定risdiplam、nusinerse和onasemnogene治療 I 型、II 型和 III 型SMA患兒的短期和長(cháng)期耐受性、安全性、有效性和外周分布。

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